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美国新药临床试验期间沟通交流机制简介与思考

放大字体  缩小字体 发布日期:2021-02-02  来源:中国新药杂志 2020年第29卷第11期  作者:王婧璨,温宝书,陈成立  浏览次数:3017
【新药汇www.157256.com讯】 本文简要介绍了美国新药临床试验期间的沟通交流制度,从FDA 新药沟通交流的理念、时机和内容、方式与时限以及沟通交流的程序几个方面进行阐述。同时结合我国药品审评审批制度改革以来沟通交流制度建立和实施情况,对两国的沟通交流制度进行了对比和思考。
来源:
中国新药杂志 2020年第29卷第11期

作者:
王婧璨,温宝书,陈成立
国家药品监督管理局药品审评中心

摘要:
本文简要介绍了美国新药临床试验期间的沟通交流制度,从FDA 新药沟通交流的理念、时机和内容、方式与时限以及沟通交流的程序几个方面进行阐述。同时结合我国药品审评审批制度改革以来沟通交流制度建立和实施情况,对两国的沟通交流制度进行了对比和思考。

关键词:
新药临床试验; 新药临床试验申请; 沟通交流


随着国家鼓励创新力度的不断加大,越来越多的创新药物开始进入临床试验阶段。从国家药品监督管理局公开的药品年度审评报告来看,药品审评中心在2017 和2018 年分别完成新药临床试验( investigationalnew drug applications,IND) 申请审评908 和1 094 件。与此相对应,在药物临床试验登记与信息公示平台登记开展临床试验的项目在2017和2018 年分别有1 685 和2 570 项。由此看出,有大量的新药即将开展或正在开展临床试验。

2017年10 月中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,其中针对改革临床试验管理、加快上市审评审批、促进药品医疗器械创新和仿制药发展、加强药品医疗器械全生命周期管理、提升技术支撑能力加强组织实施6 部分共提出36 项改革措施,包括提出建立完善注册申请人与审评机构的沟通交流机制。

药物研发过程中与药品审评机构之间的沟通交流至关重要,沟通交流可以为申请人提供政策指导、技术建议,在一定程度上也能加快药物研发和上市速度。本文主要介绍FDA 与IND 申办者之间的沟通交流机制以及对我国药物研发期间沟通交流的一些思考。

1.美国药物IND 期间的沟通机制[1]

21CFR IND 部分sec. 312. 47 中提到,FDA 鼓励申办者在临床研究期间与FDA 就药物评价和与药物研发有关的科学性问题进行探讨。2017 年12月,FDA 药物研究与评价中心( CDER) 和生物制品研究与评价中心( CBER) 联合发布了药物研发期间IND 申办者与FDA 沟通交流的最佳实践指南,详细介绍了FD评团队沟通的范围、在药物研发期间申办者向FDA寻求建议的类型、FDA 反馈申办者问询的时间预期以及在药物研发期间有利于审评团队与申办者沟通的方法。本文主要介绍IND 期间沟通交流重点关注的几个方面。

1.1 FDA 与IND 申办者沟通交流的理念

在药物研发期间,FDA 与IND 申办者对公众健康有着共同的目标,即为公众提供安全、有效、高质量的药品。在这个过程中, IND 申办者与FDA 有不同的责任。

申办者的主要职责是管理其药物的总体研发,包括在确保患者安全和药物质量的同时,为药品获批提供非临床和临床试验良好设计与实施的支持;确定IND 提交监管意见的性质和时间安排; 在研发期间寻求FDA 的指导建议; 向FDA 递交清晰完整的IND 申报资料。

FDA 的主要职责是在临床研究各期确保受试者安全和权益,在Ⅱ,Ⅲ期临床试验期间帮助确保对药物科学评价的质量足以允许评估药物的有效性和安全性; FDA 还负有执行药物临床试验管理规范( GCP) 及人类受试者保护( HSP) 相关要求的重要职责; FDA 审评IND 提交的材料并酌情采取监管措施( 如临床试验暂停) ; 审评人员也会在药物开发过程中发挥积极作用,根据其对IND 提交材料的审评以及在申办方与FDA 之间召开会议的情况向申办方提供关于特定试验和总体开发计划的建议和反馈。

最后,FDA 可通过制定FDA 指南和国际指南、开展和参与公共研讨会及公共/私营联盟、与学术界合作、在医学和行业杂志上发表刊物以及在专业会议上介绍科学和监管议题等来促进监管科学的进步。

FDA 认为, IND 申办者与FDA 有效的沟通可以提高药物研发的效率,并强烈鼓励申办方在药物研发的关键阶段与FDA 沟通交流。沟通交流有助于解决药物开发生命周期中提出的诸多问题和争论,与FDA 讨论药物研发计划对申办方至关重要,FDA 可以提供宝贵的科学和监管建议,为申办方确定药物的有效性、安全性和质量可控性的证据提供帮助。对申办方而言,在提交申请之前与FDA 确认法令适用性和研究证据要求对药物开发至关重要。

FDA 同意或者拒绝沟通交流申请也是人力资源依赖性的,审评人员在对沟通交流的处理和IND审评的同时还要平衡其他与公共卫生有关的职责,如新药上市申请( NDA) 和生物制品上市申请( BLA) 的审评以及监督药物的安全性。

1.2 沟通交流的时机和内容

FDA 和申办方在药物开发关键阶段召开的会议,特别有助于最大限度地减少时间和资源的浪费,从而加速药物开发和评估过程。以CDER 执行的处方药用户付费法案( PDUFA) 为例,药物研发关键阶段会议( 即里程碑会议) 包括IND 前、Ⅰ期临床结束( EOP1) 、Ⅱ期临床结束( EOP2) 和NDA 前会议。

IND 前会议对于理解药物的作用机制、可能的研究设计和在药物开发早期启动对话很有价值。IND 前的沟通可以预防临床试验暂停问题的产生,在整个IND 开发期间为申办方提供帮助。

FDA 鼓励申办方就以下内容申请IND 前会议: 过去未获批/许可过的药物、新分子实体( NME) 尤其是全新机制的、计划按照505( b) ( 2) 监管路径递交的上市申请、拥有有效和高效的药物研发计划且对公众健康至关重要的药物( 如反恐药物) 、治疗危及生命或严重衰弱性疾病的药物、大量早期开发是在美国以外开展的药物、有计划的人因研发项目、拥有足够和良好控制试验支持新适应证的药物。然而,任何IND 的申办方都可以申请IND 前会议。

EOP1 会议有助于对Ⅱ期临床对照试验设计的审评,并达成一致意见,还有助于讨论药物研发计划相关的问题,包括儿科试验的研究计划。由于资源有限,FDA 按惯例鼓励申办方针对旨在治疗危及生命和严重虚弱性疾病的药物申请EOP1 会议,特别是基于Ⅱ期临床试验批准或可能适合加速批准情况的。

EOP2 会议在确定进入Ⅲ期临床试验的药物安全性、研究数据的充分性方面具有重要的意义,对Ⅲ期临床研发计划的完整性和试验设计的科学性也相当重要。EOP2 会议旨在评估Ⅲ期临床计划和方案、目前研究的充分性以及计划评估儿科试验的安全性和有效性、人为因素验证计划和确定支持研究用药的上市申请所需的任何其他信息。FDA 鼓励申办方为新分子实体或已上市药物的重大新用途申请召开EOP2 会议。然而,任何IND 的申办方都可以申请EOP2 会议。

NDA 前会议有助于FDA 审评人员了解计划申报上市申请的格式和内容,包括标签和风险管理活动( 如果适用) 、数据的表示和组织、数据集的结构、提交数据的可接受性以及项目预计的提交日期。它们还旨在揭示重大问题、确定药物安全性和有效性的研究、讨论儿科试验的情况以及统计分析方法或结果。FDA 鼓励申办方为所有计划申报上市的申请提出NDA 前会议申请,特别是在付费程序下的。

IND 申办者通常在研究的关键阶段向FDA 寻求建议,沟通交流内容包括但不限于以下几个方面的问题:
① 监管: 如提交专利名申请的计划、延期或豁免特定研究、与FDA 其他中心有关的药物开发计划( 如组合产品,涉及的器械与放射健康中心) ,加快程序的适用性。
② 临床/统计: 如与安慰剂相比的支持有效性的或与对照药相比的证实非劣性的临床试验计划、结果和终点的正确性、试验规模、富集设计。
③ 安全性: 如非临床研究或早期临床研究已发现的安全性问题、免疫原性问题、总体安全性数据的充分性、与特殊人群有关的问题、上市后药物警戒计划、风险评估和控制策略、人为因素研究计划、潜在药物滥用风险评价的有关问题。
④ 临床药理学和药动学: 如剂量选择和适用人群、特定人群用药、药物相互作用。
⑤ 非临床药理学、药动学和毒理学: 如基因毒性、生殖毒性、致癌性、作用机制。
⑥ 产品质量: 分析相似性评价、提出的货架期和稳定性研究,递药系统、药物或产品的特性、工厂GMP符合性、临床试验批和商业批的可比性。
⑦ 儿科试验: 儿科试验的开发计划、剂量设定。

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1.3 沟通交流的方式和时限

在药物开发的IND 阶段,FDA 认为及时有效的沟通可为申办者提供他们想要获知的研究和试验设计的信息以及产品质量信息,对未来上市申请的批准提供支持。因此,FDA 的工作人员尽可能地及时回复申办者的问题,同时平衡FDA 公共卫生优先事项和其他工作职责,但对于安全性相关问询的回复优于其他问询。

处方药用户付费法案( PDUFA) 和生物类似药用户付费法案( BsUFA) 以及FDA 的正式会议指导原则中规定了FDA 与申办方的正式沟通交流,正式沟通交流包括面对面会议、电话或视频会议以及书面反馈。以处方药为例,不同会议类型、会议资料提交时间和时限等要求见表1。由于IND期间还有数以百计的支持性文件提交给FDA,FDA 还会根据不同程度审评的需要,与申办者进行沟通。

因此,除了正式的会议沟通,还有通过电话、电子邮件或IND 期间提交的资料中提出的问询,这些问询在政策和程序手册中( MAPP) 没有具体规定反馈时间,FDA 项目经理在收到后3 个工作日内将努力通过电话或电子邮件确认已收到此类沟通。

1.4 IND 沟通交流的程序

1.4.1 会议申请

在申请与FDA 召开会议之前,申办方应充分利用FDA 已公开的信息资源,如FDA网站公开的指南、政策和程序、行业基础、互动媒体、讲稿、产品的批准信息、规章制度、FDA 的科研成果和联邦法规。FDA 通常会同意关键阶段申请的正式会议,FDA 拒绝不成熟的会议申请或被重新分类到其他会议类型里。

除传统会议( 面对面会议或电话会议) 外,申办方还可以申请书面回复意见。对于临床试验申请前会议以及C 类会议,FDA 可以将传统会议转变为书面回复。申请书面回复的问题数量不应超过传统会议时间要求内解答问题的数量。申办方应在会议申请中阐述会议目的。

申办方在提出的会议申请要包括倾向的会议时间和FDA参会人员,项目经理在安排会议时会考虑申办方的需求。申办方尽可能全面考虑药物开发过程中可能遇到的问题,从而尽可能少的申请会议。

1.4.2 会议资料的准备

会前准备对于讨论和信息交流富有成效的会议的成功开展至关重要。申办方应在规定的时间内提交会议资料,如未在规定时间内提交会议资料,会议申请可能会被取消。会议资料应针对拟咨询问题,应有足够的数据支持拟咨询问题,如会议资料不充分或太多,会议都可能被重新安排,会议资料应条理清晰并做好资料标识,从而方便阅读。

会议召开前,FDA 项目经理会将拟咨询问题的初步回复意见反馈给申办方,以便在开会时有充分的时间对未解决的问题进行讨论。在对会议资料审核过程中,FDA 发现的其他问题重要问题,及时申办方没有提出,FDA 也会给出相应建议。

1.4.3 会议召开

会议召开时,通常不需要申办方自我陈述,因为会议资料中已经包含了这些信息,会议时间主要集中在对问题的讨论上,尤其是FDA 将初步回复发给申办方后仍未解决的问题或FDA 回复中提出的问题。申办方通常不应咨询会议资料中未包含或FDA 未要求的新数据或信息有关的问题,新问题可在与FDA 后续的沟通中予以解决。申办方和/或FDA 参与会者应在会议结束时或在讨论完每个问题之后总结重要的观点、共识、澄清内容和行动项目,对问题的总结有助于确保对会议结果和行动项目有相互的理解。

1.4.4 会议纪要

沟通交流的会议纪要至关重要,它记录了会议的结果、共识、分歧和行动项目,对参会者而言,这些记录是未来的重要参考,是官方的正式记录。FDA 与申办者的会议纪要并不代表会议的文字记录,而是对会议讨论内容的总结,会议期间的共识、分歧以及行动项目。FDA 项目经理将使用既定的会议记录模板,以确保获取所有重要的会议信息,并按时反馈申办方。如果申办方和FDA 对会议记录内容的理解存在重大分歧,则申办方应告知FDA 他们对分歧的理解,以寻求解决方法。

内容由凡默谷小编查阅文献选取,排版与编辑为原创。如转载,请尊重劳动成果,注明来源于凡默谷公众号。

2.我国沟通交流制度的介绍

我国药品注册最早引入沟通机制,可以追溯到2005 年的《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》( 局令第21 号) ,该程序第七条提出: 申请人在提交注册申请前,可以先行提出药物可行性评价申请,并提交综述资料及相关说明。原国家食品药品监督管理总局仅对申报药物立项的科学性和可行性进行评议,并在24 h 内予以答复。对药物可行性评价申请的答复不作为审批意见,对注册申请审批结果不具有法律约束力。

2007 年《药品注册管理办法》出台后,对于符合特殊审批的药品,按照《新药特殊审批管理规定》( 国食药监注[2009]17 号) 可申请进行沟通交流。此后,国家药品审评中心( CDE) 通过审评专家咨询会议、沟通交流会议、增加开放日、周三咨询日、网上交互平台等手段增加与申请人之间的沟通交流[3]。为进一步规范与申请人之间的沟通交流,CDE 在2011 年和2012 年分别发布了《药品审评中心与注册申请人沟通交流会议管理规范( 试行) 》和《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范( 试行) 》。

2015 年启动药品审评审批改革后, 2016 年6 月CFDA 发布了《药物研发与技术审评沟通交流管理办法( 试行) 》,进一步完善了沟通交流制度,明确了沟通交流会议类型、组织方式和时限要求等,其制度设计上与FDA 基本一致。

经过2 年多的实践探索,2018 年10 月发布《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》正式办法,在正式办法中增加了复杂仿制药、一致性评价等产品的沟通交流。目前,药物研发的沟通交流已经进入常态化, 2018 年CDE 接受正式沟通交流申请1 982 件,召开面对面会议322 场。

3.对中美两国沟通交流制度对比的思考

经过对中美两国制度的对比发现,两国沟通交流制度设计目的相同点,都是为了指导药物研发和注册,在药物研制的过程中尽可能少走弯路,药品的注册申报过程中更符合法规要求。两国沟通交流的组织方式基本一致,包括正式沟通及网络、电话、邮件等便捷沟通。

正式沟通交流的会议类型按照药物研发的规律和紧急程度进行划分,按不同时限管理,但FDA 新一轮付费法案下,以PDUFA 为例,对B 类会议进行了细化,临床各期结束后会议与申报前的Pre-IND 和Pre-NDA 会议时限有所不同。

同时,FDA 除基于付费法案针对处方药、生物制品和仿制药分别制定了沟通交流指南外,还专门制定了针对IND 期间的沟通交流、IND 药学专业的沟通交流、关键路径创新会议、罕见病药物的沟通会议等,相较我国而言FDA 将现有资源与行业需求紧密结合不断细化和优化沟通交流的管理,这也是未来我国制定沟通交流制度和指南时需要借鉴和参考的。

参考文献
详见 中国新药杂志 2020年第29卷第11期

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