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    2020年全球获批的肿瘤领域原创新药盘点

    放大字体  缩小字体 发布日期:2021-02-02  来源:肿瘤综合治疗电子杂志  作者:张润竹,宣博, 郭雷  浏览次数:2339
    【新药汇www.157256.com讯】 2020年对于全球生物医药领域是不平凡的一年,肿瘤作为各大制药企业倍加青睐的领域,在面对机遇与挑战的同时,也是收获颇丰。截至2020年12月31日,2020年全球获批治疗肿瘤的全新药物共计29个,亮点众多,主要集中在美国、日本、中国和俄罗斯。本文回顾总结了2020年全球范围内获批用于肿瘤治疗的全新药物,包括新分子实体和新的治疗用生物制品,并对2021年可能在该领域获批的药物进行了简单展望,以飨读者。
    2020年对于全球生物医药领域是不平凡的一年,肿瘤作为各大制药企业倍加青睐的领域,在面对机遇与挑战的同时,也是收获颇丰。截至2020年12月31日,2020年全球获批治疗肿瘤的全新药物共计29个,亮点众多,主要集中在美国、日本、中国和俄罗斯。本文回顾总结了2020年全球范围内获批用于肿瘤治疗的全新药物,包括新分子实体和新的治疗用生物制品,并对2021年可能在该领域获批的药物进行了简单展望,以飨读者。
     
    2020年全球获批的肿瘤领域原创新药盘点
     

    张润竹,宣博, 郭雷
    药渡(北京)医药信息咨询有限公司

    肿瘤领域因其复杂的发病机制、逐年升高的死亡率,已成为市场上继心血管疾病后的最大风口和各药企巨头争夺的焦点。本文对2020年(截至2020年12月31日)全球首次获批上市的肿瘤领域原创新药信息进行梳理和介绍,包括新分子实体(NME)和新的治疗用生物制品,并对2021年具有较大可能性获批的新药进行展望。


    1. 2020年全球批准的肿瘤领域全新药物

    截至2020年12月31日,全球范围内共有101个首次获批的新药,其中29个获批用于肿瘤治疗,集中在美国(20个)、中国(5个)、日本(3个)和俄罗斯(1个)四个国家。29个获批新药包括18个NME和11个新生物制品,13个获优先审评(priority review);11个获孤儿药资格认定(orphan drug);10个获突破性疗法认定(breakthrough therapies),部分适应证集中,其中非小细胞肺癌有6个新药获批。具体药物信息详见表1。

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    2. 生物制剂新药

    全球范围内共批准11种生物制剂新药,包括5种单克隆抗体、3种ADC药物、2种皮下注射剂型和1种CAR-T药物。

    2.1 单克隆抗体

    Naxitamab于2020年11月25日获得FDA批准上市,商品名为Danyelza®,是一种靶向于GD2的IgG1人源化单克隆抗体,最初由纪念斯隆-凯特琳癌症中心开发,2015年Y-mAbs Therapeutics公司获得了该药物的研发和商业化授权。该药联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),用于治疗1岁以上的复发/难治性高危神经母细胞瘤患者。Naxitamab每剂40 mg/10 ml,每个周期的第一周给药3次,每次3 mg/kg静脉注射,最高每天150 mg,每4周重复一次治疗周期。产品上市基于两项单臂、开放标签试验[1]——201和12-230:在多中心II期临床试验201的22例患者中,客观缓解率(ORR)为45%(95%CI:24%-68%),有30%的患者缓解持续时间(DOR)达6个月及以上;在单中心I/II期临床试验12-230纳入的38例患者中,ORR为34%(95%CI:20%-51%),其中23%的患者DOR达6个月及以上。处方说明书中警告Naxitamab可能引起严重输注不良反应(201研究中为4%,12-230研究中为18%)和神经毒性[包括严重的神经性疼痛(201研究中3级及以上72%)、横贯性脊髓炎和可逆性后脑白质脑病综合征(RPLS)(12-230研究2.8%)]。

    Tafasitamab于2020年7月31日获得FDA批准上市,商品名为Monjuvi®,最初由Xencor公司开发,2010年MorphoSys公司获得了该药物在B细胞恶性肿瘤方面的共同研发授权,2020年MorphoSys与Incyte签订一项价值20亿美元的全球合作及许可协议。Tafasitamab被批准联合来那度胺治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。Tafasitamab是人源化IgG1/2杂合单克隆抗体,靶向CD19抗原。产品获批基于一项开放标签、多中心、单臂临床试验L-MIND[2]:患者按照治疗计划表静脉注射Tafasitamab 12 mg/kg,联合来那度胺,每个周期28天,最多12个周期,随后进行Tafasitamab单药治疗。结果显示:在71例DLBCL患者中,最佳ORR为55%(95%CI:43%-67%),其中37%的患者完全缓解,18%部分缓解,中位持续缓解时间为21.7个月。常见的3级以上不良反应(≥5%)为:中性粒细胞减少(49%)、血小板减少(17%)、发热性中性粒细胞减少(12%)、贫血(7%)和低血钾(6%)。

    Isatuximab于2020年3月2日获得FDA批准上市,并于2020年5月30日获得欧洲药物管理局(EMA)批准,联合泊马度胺和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)的成年患者,商品名为Sarclisa®,最初由ImmunoGen公司开发,之后Sanofi获得了该药物的合作研发授权。另外Isatuximab正在进行急性淋巴细胞白血病、移行细胞癌等多种肿瘤治疗的临床试验。Isatuximab是一种IgG1嵌合单克隆抗体,通过结合CD38直接诱导肿瘤细胞凋亡并激活多种免疫效应机制杀伤肿瘤细胞,并且Isatuximab能够抑制CD38的ADP核糖环化酶活性、激活NK细胞并抑制CD38阳性调节性T细胞。Sarclisa®推荐剂量为10 mg/kg,每周静脉输注,连续4周,随后每2周联合泊马度胺和地塞米松使用。产品的获批基于一项随机、开放标签、多中心、双臂ICARIA-MM临床试验[3],共纳入307例已接受过至少2种抗骨髓瘤疗法的r/r MM患者。患者随机接受Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松治疗,或接受泊马度胺和地塞米松标准治疗,两组患者的中位无进展生存(mPFS)时间分别为11.53个月和6.47个月,联合治疗组的疾病进展或死亡风险显著降低40%。常见的3级以上不良反应(≥5%)为肺炎(25%)、发热性中性粒细胞减少(12%)、上呼吸道感染(9%)和呼吸困难(5%)。

    Margetuximab-cmkb于2020年12月16日获FDA批准,商品名为Margenza™,由Macrogenics研发。Margetuximab是一种Fc片段优化的嵌合抗HER2单克隆抗体,被批准联合化疗用于治疗先前接受过≥2种抗HER2治疗的转移性HER2阳性成人乳腺癌患者,其中至少一种治疗方案是用于转移性乳腺癌。产品的获批基于SOPHIA试验(NCT02819518)[4],该试验为一项随机、多中心、开放标签的临床试验,共纳入536例先前接受过其他抗HER2治疗的IHC 3+或ISH扩增的HER2+转移性乳腺癌患者,1∶1随机分组,试验组患者接受Margetuximab联合化疗,对照组患者接受曲妥珠单抗联合化疗。结果显示:试验组患者的mPFS时间为5.8个月,对照组为4.9个月,HR为0.76;试验组的ORR为22%,对照组为16%,试验组的DOR为6.1个月,对照组为6.0个月。试验组的常见不良反应(发生率>20%)为疲劳/乏力(57%)、恶心(33%)、腹泻(25%)和呕吐(21%)。处方信息中包含一个黑框警告,警告发生左心室功能不全和胚胎-胎儿毒性的风险。

    Prolgolimab于2020年4月获得俄罗斯卫生部批准上市,由Biocad研发,商品名为Forteca®。Forteca®是PD-1单抗,用于无法切除或发生转移的黑色素瘤。产品的获批基于一项针对无法切除或转移性黑色素瘤患者的多中心、开放性、平行臂试验[5],试验采用每2周服用1 mg/kg的Prolgolimab或者每3周服用3 mg/kg两种治疗方案,结果显示,126例患者中有42例患者实现客观缓解,即ORR为33.3%。每2周1 mg/kg组患者12个月的总生存率为74.6%,每3周3 mg/kg组为54.0%;两组治疗相关不良事件(TRAEs)发生率分别为55.6%和54.0%。

    2.2 ADC药物

    Belantamab mafodotin于2020年8月5日获得FDA批准上市,2020年8月25日获得EMA批准上市,商品名为Blenrep®,是葛兰素史克公司开发的一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的ADC药物,产品被批准用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤,是全球首个BCMA靶向疗法。Blenrep®采用静脉给药方式,推荐注射剂量为2.5 mg/kg,每3周给药一次。Blenrep®由3部分组成:①抗体部分,经过无岩藻糖基化修饰的人源化IgG1单抗Belantamab;②linker为非裂解链接子;③小分子药物MMAF。MMAF是一种有丝分裂抑制剂,为抗微管蛋白化合物,能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂,可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。Blenrep®通过抗BCMA单抗靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面的BCMA,之后迅速被细胞内化,在溶酶体中降解并在细胞内释放出非渗透性的MMAF而发挥作用。此外,该药还能诱导NK细胞介导的ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用)发挥作用,同时诱导巨噬细胞介导的ADCP(抗体依赖的细胞介导的吞噬作用)。产品的获批基于DREAMM-2试验[6],共纳入196例既往过度治疗(heavily pretreated)的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。试验结果显示:Blenrep®单药治疗组的ORR为31%、中位DOR为11个月(95%CI:4.2-未达到)、mOS时间为13.7个月(95%CI:9.9-未达到)。在病情缓解的患者中,大多数(58%)病情取得了部分缓解或更好缓解(≥VGPR),包括2例严格的完全缓解(sCR)和5例完全缓解(CR),获得临床受益的患者比例为36%(95%CI:26.6-46.5)。常见的3级以上不良反应(≥5%)为角膜病变(44%)和视力下降(28%)。

    Sacituzumab govitecan于2020年4月22日获FDA批准上市,商品名Trodelvy®,为吉利德科学(Gilead)旗下Immunomedics公司开发的抗体偶联药物,被批准用于治疗至少接受过2种疗法的转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者。Trodelvy®是第一个靶向Trop-2的抗体偶联药物,也是首个治疗三阴性乳腺癌的抗体偶联药物。Trodelvy®由人源化IgG1抗体Sacituzumab和拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联而成,DAR值为7.6∶1。抗体靶向结合Trop-2后被细胞内化,链接子被水解释放SN-38,SN-38与拓扑异构酶I作用使DNA损伤,并造成癌细胞凋亡。Trodelvy®的推荐剂量为10 mg/kg,在21天治疗周期的第1天和第8天静脉输注。此次批准是基于一项多中心、单臂、II期临床试验——IMMU-132-01[7]:在108例既往接受过至少2种治疗的三阴性乳腺癌患者中,ORR为33.3%(95%CI:24.6%-43.1%),中位DOR为7.7个月(95%CI:4.9-10.8)。常见的3-4级不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少(43%)、贫血(12%)、低磷血症(9%)、疲劳(8%)和脱水(5%)。Trodelvy®药品处方信息中带有黑框警告,提示其有严重中性粒细胞减少和严重腹泻风险。

    Cetuximab Sarotalocan于2020年9月25日获PMDA加速批准,由Rakuten Medical研发,商品名为Akalux®,是由西妥昔单抗(Cetuximab)与IRDye700DX构成的抗体偶联药物,可靶向表皮生长因子受体,用于不可切除的局部晚期或局部复发性头颈癌治疗,为全球首个获批的光免疫疗法药物。PMDA批准该产品是基于一项I期临床试验和一项IIa期临床试验结果[8]。在I期临床中,3例无法手术切除的颈部鳞状上皮细胞癌患者在接受640 mg/m2剂量的Akalux®输注后的20-28小时,再次接受690 nm的激光束照射治疗,结果显示:2例患者出现部分缓解。IIa期临床与I期的设计类似,30例患者接受治疗后,观察到的总缓解率为43.3%,其中4例患者完全缓解,9例患者部分缓解。试验中25例患者出现了不良反应,主要不良反应为面部水肿、疲劳、红斑、吞咽障碍、舌头浮肿和咽喉肿痛。

    2.3 单克隆抗体药物皮下注射剂型

    Phesgo®于2020年6月29日被FDA批准上市,是由基因泰克公司研发的帕妥珠单抗(Pertuzumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)和透明质酸酶(Hyaluronidase)固定剂量组合的皮下注射给药药物。Phesgo®中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗均结合HER2受体,但结合表位不同,两种单抗组合可对HER2信号通路进行更全面的双重阻断。重组人透明质酸酶PH20(rHuPH20)能暂时降解体内的透明质酸,帮助皮下注射药物更快地分散和吸收。Phesgo®的初次给药剂量为1200 mg帕妥珠单抗、600 mg曲妥珠单抗和30000单位透明质酸酶,大约8分钟内完成皮下注射,给药周期为每3周一次,初次给药之后,给药剂量调整为600 mg帕妥珠单抗、600 mg曲妥珠单抗和20000单位透明质酸酶,大约5分钟内完成皮下注射。产品的获批基于FeDeriCa试验[9],该试验是一项开放标签、多中心、随机、双臂试验,纳入500例进行新辅助治疗和辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者,随机分配进行标准治疗(静脉输注(IV)帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗)或Phesgo®皮下注射联合IV化疗治疗。主要终点是给定给药间隔期间帕妥珠单抗血液浓度非劣性,次要终点包括给定给药间隔期间曲妥珠单抗血液浓度非劣性、病理完全缓解(pCR)和安全性。结果显示,Phesgo®皮下注射组与标准治疗组相比,血液帕妥珠单抗和曲妥珠单抗浓度均具有非劣性,pCR分别为59.7%和59.5%。Phesgo®最常见的不良反应(>30%)为脱发(77%)、恶心(60%)、腹泻(60%)、贫血(36%)和乏力(31%),常见的3-4级不良反应(>1%)包括中性粒细胞减少(14%)、发热性中性粒细胞减少(7%)、腹泻(7%)、白细胞减少(2.4%)、疲劳(2%)、恶心(2%)、低钾血症(1.6%)、贫血(1.6%)和呼吸困难(1.2%)。Phesgo®潜在的心肌病、胚胎毒性和肺毒性风险被FDA给予黑框警告。这是罗氏首次将2种单抗结合起来,Phesgo®皮下注射给药能在几分钟内完成,可显著缩短患者接受治疗的时间,为正在接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗静脉给药治疗的HER2阳性乳腺癌患者提供一种快速、微创的治疗方法。

    Darzalex Faspro®于2020年5月1日由FDA批准上市,为强生旗下杨森制药研发的皮下注射剂,是由Daratumumab(达雷妥尤单抗)和透明质酸酶组成的固定剂量复方药物,被批准单药或联合用药治疗多发性骨髓瘤的多个适应证,包括用于新确诊的MM、不符合自体干细胞移植的MM、复发/难治性MM。Darzalex Faspro®由IgG1 kappa型全人源抗CD38单克隆抗体Daratumumab和重组人透明质酸酶PH20(rHuPH20)组成。Darzalex Faspro®的推荐剂量为皮下注射,每剂15 ml,含有1800 mg的达雷妥尤单抗和30000单位的透明质酸酶。此次批准基于III期临床研究COLUMBA和II期临床研究PLEIADES的疗效和安全性数据[10]。COLUMBA比较了Darzalex Faspro®皮下注射与静脉注射的药效,结果显示:ORR分别为41%和37%;血液抗体最大谷浓度Ctrough比值为108%(90%CI:96-122);最常见的不良反应(≥20%)是上呼吸道感染(24%);3级及以上不良反应(≥2%)为肺炎(5%)、输液反应(2%)和背痛(2%)。PLEIADES单臂研究评估了Darzalex Faspro®在联合治疗中的疗效和安全性。Darzalex Faspro®与硼替佐米+马法兰+泼尼松联合用药(D-VMP)的ORR为88.1%,Darzalex Faspro®与来那度胺和地塞米松联合用药(D-Rd)的ORR为90.8%。Darzalex Faspro®是首个作用于皮下的CD38靶向抗体药物,可显著缩短治疗时间并降低系统性给药相关反应(ARR)的发生率。

    2.4 CAR-T药物

    Brexucabtagene autoleucel于2020年7月24日获FDA批准上市,商品名为Tecartus®,由吉利德科学(Gilead Sciences)公司旗下Kite Pharma公司开发,用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL),是FDA批准的第一款基于细胞疗法治疗MCL的产品。Brexucabtagene autoleucel是一种嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,通过收集患者的T细胞进行基因修饰,再将这些修饰的T细胞重新注入患者体内,靶向恶性B细胞表面CD19抗原并杀死细胞。在淋巴结清扫化疗结束后,静脉输注2×106/kg CAR-T细胞,最大剂量2×108个CAR-T细胞。该疗法的获批基于一项单臂、开放标签、多中心研究(ZUMA-2)[11]:纳入研究的60例接受疗效评估患者的客观缓解率为87%,包括62%的CR。但是在可评估安全性的患者中,18%出现3级及以上细胞因子释放综合征(CRS),37%出现3级及以上神经系统毒性。因此FDA黑框警告Tecartus®具有CRS和神经系统毒性,并规定只能在风险评估和缓解策略(REMS)的限制下使用该药物。


    3. 小分子药物

    2020年全球共批准18个小分子新药用于肿瘤治疗,获批适应证较为集中:肺癌适应证7个(6个为非小细胞肺癌)、消化道肿瘤3个、血液系统肿瘤3个及其他适应证5个。国内批准5个肿瘤治疗I类新药:甲磺酸阿美替尼、盐酸恩沙替尼、氟唑帕利、奥布替尼及索凡替尼。

    3.1 肺癌

    Capmatinib于2020年5月6日获得FDA批准,由诺华研发与上市销售,商品名为Tabrecta™。Capmatinib为靶向MET的激酶抑制剂(包括外显子14跳跃突变),被批准治疗通过FDA批准方法检测的MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。Capmatinib是口服薄膜包衣片剂,推荐剂量为每日2次,400 mg/次,餐前或餐后口服。该产品的获批基于GEOMETRY mono-1Ⅱ期试验(NCT02414139)[12],该试验是一项多中心、非随机、开放标签的多队列研究。在69例既往接受过治疗的MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC中:ORR为41%(95%CI:29-53),全部为PR,mDOR为9.7个月(95%CI:5.5-13.0),mPFS时间为5.42个月,在既往未接受过治疗的28例患者中,ORR为68%(95%CI:48-84),其中PR为64%,CR为4%,mDOR为12.6个月(95%CI:5.5-25.3),mPFS时间为9.69个月。在334例招募患者中常见的3级及以上不良反应(发生率>5%)为周围水肿(9%)、疲劳(8%)以及呼吸困难(7%)。不良反应导致16%的卡马替尼接受者永久终止治疗,其中最常见的原因(发生率≥1%)是外周水肿(1.8%)、肺炎(1.8%)和疲劳(1.5%)。

    Selpercatinib于2020年5月8日获得FDA批准上市,由Loxo Oncology(礼来子公司)研发,礼来上市销售,商品名为Retevmo™。Selpercatinib可以抑制野生型RET和多种突变的RET亚型,被批准用于治疗转移性RET基因融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者、需要接受系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)成人和≥12岁儿童患者、以及需要接受系统治疗且放射性碘难治(如果适合接受放射性碘治疗)的携带RET基因融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和≥12岁儿童患者。Selpercatinib的获批基于LIBRETTO-001(NCT03157128)I/II期临床试验[13],该试验为多种、开放标签、多队列的临床试验。NSCLC适应证获批的试验结果显示:105例既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC成人患者接受Selpercatinib治疗的ORR为64%,mDOR为18个月;39例未经治疗的RET融合阳性NSCLC患者接受Selpercatinib治疗的ORR为85%,未达到mDOR;22例存在中枢神经系统损伤的患者接受Selpercatinib后颅内ORR为81%。MTC适应证获批的试验结果显示:55例既往接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗的RET突变晚期或转移性MTC患者,ORR为69%,未达到mDOR;88例既往未接受过获批用于MTC药物治疗的患者,ORR为73%。甲状腺癌获批的试验结果显示:19例放射性碘(如果适合接受放射性碘治疗)难治且既往接受过其它系统性治疗的RET融合阳性的甲状腺癌患者,ORR为79%。3级及以上常见不良反应(发生率≥2%)为高血压(18%)和呼吸困难(2.3%),3级及以上实验室异常(发生率≥2%)为AST升高(8%)、ALT升高(9%)、血糖升高(2.2%)、血钙降低(3.8%)、碱性磷酸酶水平升高(2.3%)、胆红素升高(2.0%)及血小板降低(2.7%)。

    Lurbinectedin于2020年6月15日获得FDA批准上市,该药由PharmaMar研发、销售,商品名为Zepzelca™。Lubrinectedin是RNA聚合酶II的抑制剂,与DNA双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡,最终减少细胞增殖。Lubrinectedin被批准用于治疗接受过以铂类为基础的化疗或治疗中疾病进展的转移性小细胞肺癌成人患者。Lurbinectedin是一种静注用冻干粉,推荐每21天以3.2 mg/m2剂量静脉注射1 h。产品的获批基于一项多中心、开放标签、多队列的II期临床试验(NCT02454972)[14],共纳入105例接受过铂类化疗的转移性SCLC患者接受Lurbinectedin治疗,结果显示:ORR为35.2%,全部为PR,37例PR的患者中有27例对化疗敏感,10例对化疗耐药,mDOR为5.3个月,对化疗敏感和对化疗耐药患者的mDOR分别为6.2个月和4.7个月;总体无进展生存率为85%,mPFS时间为3.5个月,对化疗敏感和对化疗耐药患者的无进展生存率分别为82%、4.6个月和91%、2.6个月。常见的3级及以上不良反应(发生率≥2%)为疲劳(12%)、肺炎(7%)、呼吸困难(6%)、呼吸道感染(5%)、腹泻(4%)、肌肉骨骼疼痛(4%)。常见的实验室3级及以上异常(发生率≥5%)为白细胞水平降低(29%)、淋巴细胞水平降低(43%)、血红蛋白水平降低(10%)、中性粒细胞水平降低(46%)、血小板水平降低(7%)、血糖水平升高(5%)、血钠水平降低(7%)。

    Pralsetinib于2020年9月4日获得FDA批准上市,由Blueprint Medicines研发与上市,商品名为Gavreto™,12月1日,FDA批准Pralsetinib用于治疗需要进行系统治疗的患有RE突变型晚期或转移性MTC,或需要进行系统治疗且放射性碘难治(如果适用)的患有RET基因融合阳性甲状腺癌的≥12岁儿童或成年患者。Pralsetinib是一种RET抑制剂,用于治疗经FDA批准的测试发现RET融合阳性的转移性NSCLC成年患者。Gavreto®为胶囊,成人的建议剂量是每天空腹口服一次,每次400 mg(服用Gavreto之前至少2小时和之后至少1小时不进食)。产品首个适应证的获批基于ARROW(NCT03037385)试验[15],该试验为开放标签、多队列的临床试验。共纳入87例既往接受过铂类治疗的RET融合阳性的NSCLC患者,ORR为57%,其中CR为5.7%,PR为52%,80%的患者反应时间持续六个月或以上;在27例未经过治疗的患者中,ORR为70%,其中CR为11%,PR为59%,58%的患者反应持续时间六个月或以上。ARROW试验(n=220)中接受Pralsetinib治疗的患者中,常见的不良反应(≥15%)包括疲劳(35%)、发热(20%)、水肿(20%)、便秘(35%)、腹泻(24%)、口干(15%)、骨骼肌肉疼痛(32%)、高血压(28%)、咳嗽(23%)及肺炎(17%),常见的严重不良反应包括(≥2%)肺炎、局限性肺炎、败血症、尿路感染及发热。

    Tepotinib hydrochloride hydrate于2020年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市,由默克雪兰诺研发及上市,商品名为Tepmetko™。Tepotinib hydrochloride hydrate是一种肝细胞生长因子受体(c-Met/HGFR)抑制剂,可以抑制c-Met磷酸化并阻断c-Met介导的信号转导通路。本品被批准用于治疗MET基因外显子14跳跃突变阳性、不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌。Tepmetko®为口服薄膜片剂,推荐剂量为每日1次,饭后口服500 mg。2018年3月,日本厚生劳动省为Tepotinib颁发了用于MET基因外显子14跳跃突变NSCLC治疗的SAKIGAKE(快速通道)资格认定。2019年9月,Tepotinib被美国FDA认证为治疗铂类治疗后有进展的伴有MET外显子14跳跃突变(METex14)非小细胞肺癌的突破性疗法。该产品的获批基于国际多中心VISION II期临床试验(NCT02864992)[16],152例携带MET外显子14跳跃突变的患者接受了特泊替尼治疗,99例接受了至少9个月的随访,在疗效人群的99例患者中,独立审核委员会判定ORR为46%,所有患者均为PR。两个活检组的缓解率一致:液体活检组为48%,组织活检组为50%。独立审核委员会判定合并活检组的mDOR为11.1个月,液体活检组为9.9个月,组织活检组为15.7个月。在11例脑转移患者中,独立审核委员会判定的ORR为55%,mDOR为9.5个月。常见的不良反应和3级及以上不良反应(汇总5项临床试验,共计228例患者)包括周围水肿(33.8%,3.5%)、腹泻(19.7%,1.8%)、疲劳(14.9%,1.3%)、恶心(12.7%,0%)、食欲下降(11.8,0%),血肌酐水平上升(7.9,0.4%),低白蛋白血症(7.0,0.4%)和淀粉酶水平上升(5.7,1.8%)。

    甲磺酸阿美替尼于2020年3月17日获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,由江苏豪森研发和上市销售,商品名为阿美乐®。甲磺酸阿美替尼是一种不可逆EGFR抑制剂,被批准用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗进展,且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。该产品的获批基于一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床研究[17],研究共纳入244例局部晚期或转移性(ⅢB/Ⅳ期)非小细胞肺癌患者,一线EGFR TKI治疗失败后经中心实验室确诊为EGFR T790M突变阳性,接受每日口服HS-10296 1次,110 mg/次。截至2019年5月25日,182例(74.6%)患者仍在接受治疗。中位随访时间为4.7个月,可分析的242例患者中,有160例患者经独立评审委员会评估确认为部分缓解(PR),ORR为66.1%(95%CI:59.8%-72.1%),DCR为93.4%(95%CI:89.5-96.2)。常见的不良反应(发生率≥10%)为血肌酸激酶升高(17.6%)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(11.9%)、瘙痒(11.5%)、皮疹(11.5%)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(10.7%);3-4级不良反应事件包括血肌酸激酶升高(5.7%)和低钠血症(1.6%)。

    盐酸恩莎替尼于2020年11月19日获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,商品名为贝美纳®,是一种小分子间变性淋巴瘤激酶ALK抑制剂,对TRKA融合、TRKC、ROS1、EphA2和c-MET也具有潜在的抑制活性,被批准用于既往接受克唑替尼治疗后进展的或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。一项多中心、单臂II期临床试验(NCT03215693)[18]共纳入160例在克唑替尼治疗期间有疾病进展、既往接受过少于三种治疗的ALK阳性NSCLC患者,97例(62%)患者有脑转移。在可分析的147例患者中,ORR为52%(95%CI:43-60),在可评估的40例脑转移患者中,ORR为70%(95%CI:53-83)。常见的3级及以上不良反应(发生率≥4%)为皮疹(6%)、丙氨酸转氨酶升高(6%)及面部水肿(4%)。

    3.2 消化道肿瘤

    Avapritinib于2020年1月9日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,于2020年9月24日获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市,由Blueprint Medicines开发并上市,商品名为Ayvakit™。Avapritinib被批准用于PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成年患者的治疗。Avapritinib是一种酪氨酸激酶抑制剂,靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及KIT外显子11、11/17和17突变体。Avapritinib为口服薄膜衣片,推荐剂量为300 mg,每日1次。产品的获批基于NAVIGATOR(NCT02508532)试验,该试验是一项开放标签、单臂、多中心试验[19],试验共纳入43例携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者,其中包括38例携带PDGFRA D842V突变的患者。初次给药剂量采用每日1次口服400mg,之后由于毒性原因降低剂量至每日1次口服300 mg,患者接受Avapritinib治疗直至出现疾病进展或出现无法接受的毒性反应。临床数据显示:在43例PDGFRA外显子18突变的GIST患者中,ORR为84%,其中CR为7%,PR为77%(数据截至2018年11月16日,中位随访时间为10.6个月)。对于38例携带PDGFRA D842V突变的亚组患者,ORR为89%,其中CR为8%,PR为82%(中位观察期为10.6个月),未达中位DOR。对于38例携带PDGFRA D842V突变的患者,ORR为89%,其中CR为8%,PR为82%。常见的3级及以上非血液学不良反应(发生率≥5%)为疲劳/虚弱无力(9%)、认知障碍(5%)及腹泻(5%);常见的血液学3级及以上不良反应为血红蛋白减少(28%)。2020年4月28日,Blueprint Medicines宣布评估Avapritinib对比Regorafenib三线或四线治疗GIST患者的Ⅲ期临床试验未能达到PFS的主要终点。

    Ripretinib于2020年5月15日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,于2020年6月19日获得加拿大卫生部(HC-SC)批准,由Deciphera Pharmaceuticals研发、销售,商品名为Qinlock™。Ripretinib是一种酪氨酸激酶抑制剂,可以靶向抑制野生型、原发和次发突变的KIT激酶、血小板衍生因子受体A激酶(PDGFRA)等。被批准用于既往接受过≥3种激酶抑制剂(包括伊马替尼)治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)成年患者。Ripretinib是一种口服用片剂,推荐用药为150 mg,每天1次。该产品的获批基于INVICTUS III期临床试验(NCT03353753),该试验是一项国际多中心、双盲的安慰剂对照试验[20]。共纳入129例既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞格菲尼治疗的GIST患者,按2∶1随机分为试验组和对照组,试验结果显示:试验组患者的mPFS时间为6.3个月,对照组为1.0个月;试验组的ORR为9.4%,对照组为0%;试验组患者的mOS时间为15.1个月,对照组为6.6个月;试验组患者12个月的OS率为65.4%,对照组为25.9%。3级及以上常见不良反应(发生率>5%)包括腹痛(7%∶4.7%)和高血压(7%∶0%)。

    Pemigatinib于2020年4月17日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,由Incyte开发并上市销售,商品名为Pemazyre™。Pemigatinib是一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2和FGFR3)抑制剂,可以抑制FGFR1/2/3的磷酸化和信号转导,并降低FGFR扩增和融合的癌细胞的细胞活性。Pemigatinib被批准用于既往接受过治疗的、采用经FDA批准的检测方法检测的携带FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者,是美国第一个治疗胆管癌的靶向药物。Pemigatinib为口服片剂,推荐剂量为每日1次,13.5 mg/次,连续给药14天后停药7天,21天为一个治疗周期。该产品的获批基于FIGHT-202(NCT02924376)试验[21],该试验是一项多中心、开放标签、单臂临床试验,共纳入146例至少经历过一次治疗的无法切除的局部晚期或转移性胆管癌患者,其中107例为FGFR2基因融合或重排,这107例患者中:ORR为35.5%,其中CR为2.8%、PR为32.7%,mDOR为7.5个月,mPFS时间为6.9个月,mOS时间为21.1个月。常见的3级及以上不良反应(发生率≥5%)为低磷血症(12%)、关节痛(6%)、口腔炎(5%)、低钠血症(5%)、腹痛(5%)以及疲劳(5%)。

    3.3 血液系统肿瘤

    Cedazuridine/Decitabine于2020年7月7日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,该药由Astex Pharmaceuticals研发、销售,商品名为Inqovi™。Cedazuridine/Decitabine由35 mg的抗核酸代谢药物地西他滨和100 mg的胞苷脱氨酶抑制剂cedazuridine组成,被批准用于治疗成人骨髓增生异常综合征(MDS)。该产品的获批基于两项开放标签、双周期、双交叉的临床试验(NCT02103478、NCT03306364)[22]。试验1(NCT02103478)共纳入80例MDS或慢性粒单核细胞白血病(CMML)患者,按1∶1随机给予Cedazuridine/Decitabine或20 mg的地西他滨注射治疗,经过28天一疗程的治疗后,第二疗程交换用药方案,在第二个疗程之后全部患者接受Cedazuridine/Decitabine开放标签治疗,经过多个疗程的治疗后,总缓解率为60%,完全缓解率为21%,中位DOR为13.3个月。常见的3级及以上不良反应(发生率≥10%)为中性粒细胞减少(46%)、血小板减少(38%)、发热性中性粒细胞减少(29%)、白细胞减少(24%)、贫血(22%)、肺炎(13%)及败血症(10%)。

    Tirabrutinib于2020年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市,由小野制药研发及上市销售,商品名为Velexbru™。Tirabrutinib是一种高度选择性的BTK抑制剂,通过结合并抑制BTK的激酶活性来抑制B细胞肿瘤的生长。Tirabrutinib被批准用于治疗复发/难治性的原发性中枢神经系统淋巴瘤(2020年3月25日)和原发性巨球蛋白血症、淋巴浆细胞淋巴瘤(2020年8月21日)。Velexbru®为口服薄膜片剂,推荐剂量为每日480 mg,空腹服用。该产品的获批基于一项多中心、开放标签、未经控制的I/II期研究(ONO-4059-02)[23],评估了Tirabrutinib单药治疗复发/难治性PCNSL患者的疗效和安全性。 在研究的第1阶段,患者接受Tirabrutinib 320 mg(n =20)或480 mg(n=7)治疗,每天1次,以评估剂量限制性毒性; 第2阶段,患者以禁食状态(n=17)每天接受Tirabrutinib 480 mg(数据截止日期为2019年6月13日),独立审查委员会(IRC)评估的所有治疗组的ORR为64%(28/44),mPFS时间为2.9个月,总体未达到mOS,在禁食状态每天接受Tirabrutinib 480 mg的患者中,ORR为52.9%,其中包括1个为CR,5个未经证实的CR和3个PR;mPFS时间为5.8个月。常见不良反应包括皮疹(32%)、中性粒细胞减少症(23%)、白细胞减少症(18%)和淋巴细胞减少症(16%)。Tirabrutinib最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症(9.1%)、淋巴细胞减少症(6.8%)、白细胞减少症(6.8%)和多形性红斑(6.8%)。一项针对原发性巨球蛋白血症和浆细胞淋巴瘤设计的临床试验(JapicCTI-173646)中,27例患者接受本品治疗,每日1次,480 mg/次,在18例初治患者亚组中治疗后观察到的总缓解率为88.9%(16例患者部分缓解),另外9例复发/难治患者的总缓解率也为88.9%(8例患者部分缓解)。

    奥布替尼于2020年12月25日获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,由诺诚健华开发,商品名为宜诺凯®。奥布替尼是一种BTK抑制剂,被批准用于治疗:①既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者;②既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者,推荐剂量为每日1次,口服片剂。2020年12月7日,诺诚健华在第62届美国血液学协会(ASH)年会上公布了奥布替尼的最新临床数据[24]。该试验为奥布替尼单药治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中国患者的II期研究(NCT03493217),共纳入80例患者,经独立评审委员会(IRC)评估,ORR为91.3%,其中CR达10.0%,部分缓解率为63.8%,伴淋巴细胞增多的部分缓解率为17.5%。中位起效时间为1.87个月,中位PFS和DOR均未达到。安全性方面,奥布替尼耐受性良好,因不良事件停药率仅为7.5%,因治疗相关不良事件导致减低剂量发生率为6.25%,与脱靶效应相关的特定不良事件发生率更低,这提示奥布替尼脱靶效应小。

    3.4 其他肿瘤


    Tazemetostat于2020年1月23日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,由Epizyme研发和上市,商品名为Tazverik™。Tazemetostat是一种组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶(EZH2)抑制剂,被FDA加速批准用于治疗16岁以上患者的转移性或局部晚期、不适合完全切除的上皮样肉瘤。Tazemetostat为口服片剂,推荐剂量为每日2次,每次800 mg。该产品的获批基于EZH-202(NCT02601950)试验[25],该试验是一项单臂、多队列(5个队列)、多中心试验,共纳入62例经过组织学确认的转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者。临床数据显示:ORR为15%,其中CR为1.6%,PR为13%;mOS时间为82.4周(95%CI:47.4-未估计),该队列的患者是IN1缺失携带者,且ECOG体能状态评分为0-2分,入组时有77%的患者接受过手术,61%的患者接受过全身化疗,44%的患者有近端疾病。常见的3级及以上不良反应(发生率>5%)为贫血(13%)、疼痛(7%)及体重降低(7%),常见的3级及以上血液学不良反应(发生率大于等于10%)为血红蛋白减少(15%)、淋巴细胞减少(13%)。

    Selumetinib于2020年4月10日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,由阿斯利康开发及上市,商品名为Koselugo™。Selumetinib是一种双特异性丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2(MEK1/2)抑制剂,被批准用于治疗2岁及以上、患有1型神经纤维瘤病(NF1)且有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的儿童患者。Selumetinib为口服硬胶囊,推荐剂量为25 mg/m2,每日2次。该产品的获批基于一项SPRINT二期临床试验(NCT01362803)[26],该试验为开放标签、多中心、单臂研究,共纳入50例临床诊断为1型神经纤维瘤(NF1)、存在不能手术的丛状神经纤维瘤(PN)且可吞咽完整胶囊的2-18岁儿童患者。试验结果显示:35例(70%)患者达到了经证实的部分缓解;28例(56%)患者达到了持久缓解(持续≥1年),截至治疗开始3年后,无进展生存率为84%,未达到mDOR和mPFS。常见的严重不良反应(发生率≥2%)为贫血、缺氧及腹泻,12%的患者因不良反应永久停止治疗,80%和24%的患者因不良反应需要中断和减少剂量。

    Tucatinib于2020年4月17日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,最初由BioPharma研发,随后由Seattle Genetics研发及上市销售,商品名为Tukysa™。Tucatinib是一种靶向HER2的激酶抑制剂,被批准与曲妥珠单抗和卡培他滨联用治疗患有晚期不可切除或转移性的HER2阳性乳腺癌的成人患者,包括在转移状态下既往接受过1种或多种抗HER2治疗方案的脑转移患者。Tucatinib为口服薄膜包衣片剂,与曲妥珠单抗和卡培他滨联用,每日2次,口服,300 mg/次。该产品的获批基于HER2CLIMB(NCT02614794)试验[27],该试验入组患者为接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。对于初始随机分配的480例患者,Tucatinib联合治疗试验组的mPFS时间为7.8个月(95%CI:7.5-9.6个月),安慰剂联合治疗对照组的mPFS时间为5.6个月(95%CI:4.2-7.1个月),试验组与对照组的风险比(HR)为0.54(95%CI:0.42-0.71;P<0.001)。对于所有患者(n=612),Tucatinib联合治疗试验组的mOS时间为21.9个月(95%CI:18.3-31个月),安慰剂联合治疗对照组的mOS时间为17.4个月(95%CI:13.6-19.9个月),试验组与对照组的风险比(HR)为0.66(95%CI:0.50-0.88;P=0.005)。针对存在脑转移的患者,Tucatinib联合治疗试验组的mPFS时间为7.6个月,1年PFS率为24.9%,安慰剂联合治疗对照组的mPFS时间为5.4个月,1年PFS率为0%,试验组与对照组的风险比(HR)为0.48(95%CI:0.34-0.69;P<0.001)。试验组常见的3级及以上不良反应(发生率>5%)为掌-跖红肿(13%)、腹泻(12.5%)、肝毒性(9.2%)。

    氟唑帕利于2020年12月14日由国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,由恒瑞医药自主研发并上市销售,商品名为艾瑞颐®,氟唑帕利为PARP抑制剂,被批准用于既往经过二线及以上化疗的、伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗,为NMPA批准的第一个国内自主创新的PARP抑制剂。该产品的获批基于一项氟唑帕利在BRCA1/2突变的铂敏感卵巢癌中的IIb期临床试验[28]。研究共纳入113例既往接受过2-4次含铂方案治疗的BRCA突变复发性卵巢癌患者,以氟唑帕利150 mg bid连续给药,28天为一个给药周期,用药直至疾病进展及毒性无法耐受。ESMO 2019大会公布的研究结果显示,IRC评估的ORR为69.0%(78/113),DCR为94.7%(107/113),mDOR为10.1个月(95%CI:7.23-NC)。常见的3级药物治疗相关不良反应(发生率≥5%)为贫血/血红蛋白减少(28.3%)、血小板减少(10.6%)、白细胞减少(8.8%)、中性粒细胞减少(6.2%)及淋巴细胞减少(5.3%)。

    索凡替尼于2020年12月30日被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,为和黄医药自主研发的创新药,商品名为苏泰达®。索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸酶抑制剂,可同时靶向VEGFR、FGFR以及CSF-1R,被批准用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好(G1、G2)的非胰腺来源的神经内分泌瘤,为全球首个覆盖所有部位来源的神经内分泌瘤的创新靶向药。该产品的获批基于SANET-ep试验[29],该试验为一项在中国24家医院进行的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,纳入的198例患者被随机分配至索凡替尼试验组(n=129)或安慰剂对照组(n=69)。试验结果显示:试验组的研究者评估的mPFS时间为9.2个月(95%CI:7.4-11.1),安慰剂组为3.8个月(95%CI:3.7-5.7),HR为0.33,由于试验符合中期分析中规定的提前中止研究的标准,因此,根据独立数据监测委员会的建议,研究提前终止。常见的3级及以上治疗相关不良反应是高血压(36%∶13%)和蛋白尿(19%∶0)。
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    4. 2021年全球肿瘤领域即将获批的药物

    截至2020年12月31日,全球共33个治疗肿瘤的新药处于活跃NDA或BLA阶段,包括化学药14个,生物制剂19个;12个药物获得优先审评资格,9个药物获得孤儿药资格认定,3个药物获得突破性疗法认定。中国为11个,包括5个生物制剂和6个化学药,靶点以EGFR、PD-1、CD19、HER2、c-Met等成熟靶向通路为主,适应证主要集中在肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等,6个药物已获得优先审评资格(表2)。
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    5. 结语

    综上所述,2020年全球肿瘤领域获批上市的新药具有以下特点:①获批数量显著增长,2020获批新药数量(29个)较2019年(16个)有较大提升,对比2019年,生物制剂产品获批数量由6个增加至11个,小分子产品由10个增长至18个。②产品获批适应证较为集中:血液肿瘤获批8个产品、非小细胞肺癌获批6个产品、乳腺癌获批4个产品、消化道肿瘤获批3个产品。③对抗体偶联药物研发的热情继续高涨且产品亮点突出,2019年及2020年均获批3个ADC药物,其中Belantamab mafodotin是全球首个BCMA靶向疗法;Sacituzumab govitecan是第一个靶向Trop-2的抗体偶联药物,也是首个治疗三阴性乳腺癌的抗体偶联药物;Cetuximab Sarotalocan为全球首个获批的光免疫疗法药物。④为提高企业新药开发的积极性,美国和欧盟各国纷纷采用孤儿药、优先审评、突破性疗法等激励政策。2020年29个肿瘤领域获批新药中,13个获优先审评;11个获孤儿药资格认定;10个获突破性疗法认定。⑤中国是创新药研发起步较晚的国家,但在2020年全球获批用于肿瘤适应证的新药中仍占据一席之地,共5个新药获批,在国内医药变动转型阶段具有重要历史意义,如阿美乐®(甲磺酸阿美替尼片)是全球第2个三代EGFR-TKI创新药,也是全球首个mPFS时间超过1年(二线使用)的三代EGFR-TKI。

    目前共计33个肿瘤新药处于NDA或BLA阶段,推测极大可能在2021年获得批准上市,其中生物制剂共19个。国内1类新药数量约占全球总数的1/3(11/33),包括5个生物制剂和6个化学药。

    总之,在未来几年中,随着资本市场的愈加青睐和各国药物审批政策的激励,全球肿瘤领域原创新药获批速度将逐步加快,质量和数量将逐步增多,中国更多的原创新药也将在国际市场获得一席之地。

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    关键词: 肿瘤,原创新药
     
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